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為加強對醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊工作的監(jiān)督和指導(dǎo)，進一步提高注冊審查質(zhì)量，根據(jù)《醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法》，9月28日，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》（以下簡稱《指導(dǎo)原則》）等5項技術(shù)指導(dǎo)原則。《指導(dǎo)原則》有哪些重點內(nèi)容？其他4項指導(dǎo)原則在實際中應(yīng)如何運用？

　　《指導(dǎo)原則》重點內(nèi)容梳理

　　《指導(dǎo)原則》進一步厘清了臨床評價和臨床證據(jù)相關(guān)概念，闡述臨床試驗、臨床數(shù)據(jù)、臨床評價以及臨床證據(jù)之間的關(guān)系。同時，明確臨床評價主要是為回答：“醫(yī)療器械在按照要求使用時，應(yīng)能夠達到其預(yù)期性能；與預(yù)期受益相比，其已知的、可預(yù)見的風(fēng)險以及副作用已被降至最低且可被接受”的要求。這一規(guī)定是基于《醫(yī)療器械安全和性能基本原則》對醫(yī)療器械的要求。因此，在進行臨床評價前，注冊申請人應(yīng)先根據(jù)《醫(yī)療器械安全和性能基本原則》進行醫(yī)療器械風(fēng)險識別與控制，與風(fēng)險管理文件相互參照，以確認臨床評價的范圍。

　　《指導(dǎo)原則》對臨床評價相關(guān)概念進行重新定義，明確指出臨床評價是一個持續(xù)進行的活動，并要求注冊申請人需在產(chǎn)品全生命周期中進行周期性審核并更新臨床證據(jù)。

　　醫(yī)療器械全生命周期臨床評價是《指導(dǎo)原則》反復(fù)強調(diào)的一個概念。在設(shè)計開發(fā)階段，臨床評價需確定上市前產(chǎn)品評價所需的臨床數(shù)據(jù)，判斷是否需要開展臨床試驗以及需要觀察的臨床終點。產(chǎn)品上市后，隨著產(chǎn)品安全性、臨床性能和/或有效性信息的不斷更新，需周期性的進行臨床評價。持續(xù)開展臨床評價使注冊申請人可根據(jù)相關(guān)法規(guī)要求，對產(chǎn)品風(fēng)險受益的重大變化，或者需對禁忌證、警告、預(yù)防措施或說明書等方面進行變更時，向監(jiān)管機構(gòu)申請變更注冊、說明書更改告知等事項。以往注冊申請人只是將臨床評價視為上市前的一個注冊要求，對于產(chǎn)品上市后的臨床數(shù)據(jù)收集并不在意。但從科學(xué)角度看，上市前的臨床評價并不足以完全對申報產(chǎn)品的安全性和有效性合理評價，有些罕見不良事件并不能在注冊前研究中發(fā)現(xiàn)。此外，許多醫(yī)療器械是不斷地通過上市后改進完成產(chǎn)品升級換代。若沒有上市后臨床數(shù)據(jù)的支撐，有些產(chǎn)品的升級換代工作可能難以開展。

　　根據(jù)多年實踐經(jīng)驗，《指導(dǎo)原則》梳理了臨床評價的流程，幫助注冊申請人重新理性看待臨床評價過程。臨床評價路徑的選擇不再是以前簡單的yes/no的選擇，而是先識別需要臨床數(shù)據(jù)支持的安全和性能基本原則；然后識別與產(chǎn)品及其適用范圍相關(guān)的可用的臨床數(shù)據(jù)；接著根據(jù)產(chǎn)品在適用范圍下的安全性、臨床性能和/或有效性的論證需要，評價臨床數(shù)據(jù)的適宜性和貢獻；隨后在上述流程的基礎(chǔ)上，根據(jù)安全性、臨床性能和/或有效性剩余問題的解決需要，產(chǎn)生新的臨床數(shù)據(jù)；最后匯總所有臨床數(shù)據(jù)，得出產(chǎn)品安全性、臨床性能和/或有效性的結(jié)論。也就是說，注冊申請人需要根據(jù)手中掌握的臨床數(shù)據(jù)是否足夠回復(fù)申報產(chǎn)品安全性和有效性問題，再決定采用何種方法收集臨床數(shù)據(jù)以補充回復(fù)。臨床數(shù)據(jù)的來源包括：1）申報產(chǎn)品上市前和上市后臨床試驗數(shù)據(jù)；2）同品種醫(yī)療器械上市前和上市后的臨床試驗數(shù)據(jù)；3）已發(fā)表和/或未發(fā)表的申報產(chǎn)品或同品種醫(yī)療器械的臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)；4）其他來源的臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)，如登記研究、不良事件數(shù)據(jù)庫和病歷數(shù)據(jù)等。

　　《指導(dǎo)原則》指出，醫(yī)療器械臨床評價需從臨床角度確認申報產(chǎn)品的安全和性能基本原則，確定臨床評價范圍，不能僅僅從技術(shù)角度分析；需要特別關(guān)注設(shè)計特征或者目標(biāo)使用人群；臨床評價范圍的確定需依據(jù)風(fēng)險管理文件，二者可相互參考；臨床評價需關(guān)注剩余風(fēng)險的可接受性。

　　《指導(dǎo)原則》拓展了同品種醫(yī)療器械的概念。需要注意同品種醫(yī)療器械包括可比器械和等同器械兩種情形。而對比器械是否可以作為可比器械和等同器械的前提條件是，兩者是否具有相同的適用范圍。論證申報產(chǎn)品與對比器械廣泛相似性的考慮事項需要參考指導(dǎo)原則的要求。

    《指導(dǎo)原則》指出，申報產(chǎn)品基于無經(jīng)驗或經(jīng)驗極少的新技術(shù)或者現(xiàn)有技術(shù)擴展適用范圍的高風(fēng)險產(chǎn)品，同品種醫(yī)療器械的臨床數(shù)據(jù)無法用于支持申報產(chǎn)品的安全性、臨床性能和/或有效性時，更有可能要求提供臨床試驗數(shù)據(jù)。

    《指導(dǎo)原則》對臨床評價人員的專業(yè)水平以及經(jīng)驗有新的要求，并且需要論述臨床評價人員選擇的合理性。

    臨床評價的數(shù)據(jù)/文件主要來源于臨床文獻數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)、臨床試驗產(chǎn)生的數(shù)據(jù)，這部分的核心要求與2015年版《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》大同小異。《指導(dǎo)原則》對臨床數(shù)據(jù)的評估維度進行了更新完善，強調(diào)從適宜性、相關(guān)性、貢獻度、影響因素等多個維度進行綜合的分析判斷，并協(xié)助建議了臨床數(shù)據(jù)的評價標(biāo)準(zhǔn)。臨床數(shù)據(jù)的分析階段的要求依舊是，確定經(jīng)評估適用的臨床數(shù)據(jù)集，是否可用于產(chǎn)品的風(fēng)險/受益分析，產(chǎn)品安全性、臨床性能和/或有效性的論證。

　　其他指導(dǎo)原則關(guān)注點

　　與《指導(dǎo)原則》同時發(fā)布的，還包括《決策是否開展醫(yī)療器械臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》《醫(yī)療器械臨床評價等同性論證技術(shù)指導(dǎo)原則》《醫(yī)療器械注冊申報臨床評價報告技術(shù)指導(dǎo)原則》《列入免于臨床評價醫(yī)療器械目錄產(chǎn)品對比說明技術(shù)指導(dǎo)原則》4個指導(dǎo)原則。完成上述同品種臨床評價分析后，就可以根據(jù)《醫(yī)療器械注冊申報臨床評價報告技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求和格式，編寫臨床評價報告。

　當(dāng)其他數(shù)據(jù)來源（如非臨床測試、已有臨床數(shù)據(jù)等）不能論證產(chǎn)品對于安全和性能基本原則的符合性時（包括安全性、臨床性能和/或有效性，以及受益/風(fēng)險比的可接受性）時，需要開展臨床試驗。開展臨床試驗時，獲得的數(shù)據(jù)用于產(chǎn)品臨床評價過程且為臨床證據(jù)的一部分。在考慮是否需要開展臨床試驗時，需考慮對于特定產(chǎn)品在其適用范圍下，是否存在需在臨床試驗中解決的安全性、臨床性能和/或有效性的新問題。通常，此類問題更多見于高風(fēng)險和/或新型醫(yī)療器械。具體要求可以參考《決策是否開展醫(yī)療器械臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》《醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計指導(dǎo)原則》《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》等文件。

　　對于需要進行臨床評價的第二類、第三類醫(yī)療器械，若通過等同器械的臨床數(shù)據(jù)進行臨床評價，需要進行等同性論證。等同性論證則需要根據(jù)《醫(yī)療器械臨床評價等同性論證技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求執(zhí)行。等同性論證時，需要先選擇對比器械。對比器械應(yīng)與申報產(chǎn)品需具有相同的適用范圍，相同或相似的技術(shù)特征和生物學(xué)特性。對比器械應(yīng)已在境內(nèi)獲準(zhǔn)注冊。等同性論證時，盡量選擇一個對比器械，以簡化和促進等同性論證過程。當(dāng)選擇一個以上的對比器械時，注冊申請人應(yīng)說明理由，并將多個對比器械分別與申報產(chǎn)品進行充分對比，以論證多個對比器械的數(shù)據(jù)可用于支持申報產(chǎn)品的安全有效性。可能采用多個對比器械的情形一般有兩種情形。一是，申報產(chǎn)品設(shè)計源自于相同適用范圍的不同對比器械；二是，申報產(chǎn)品適用范圍綜合多個對比器械，各組合間不會相互影響。

　　《醫(yī)療器械臨床評價等同性論證技術(shù)指導(dǎo)原則》鼓勵注冊申請人在可行的前提下，選用本企業(yè)改進前的產(chǎn)品即前代產(chǎn)品或同系列產(chǎn)品，作為對比醫(yī)療器械。等同性論證主要從兩方面著手：一是申報產(chǎn)品與對比器械是否具有相同的適用范圍；二是申報產(chǎn)品與對比器械是否具有相同/相似的技術(shù)特征、生物學(xué)特性。其中，適用范圍是否相同是最基礎(chǔ)的論證工作。對于技術(shù)特征、生物學(xué)特性的相似性論證，《醫(yī)療器械臨床評價等同性論證技術(shù)指導(dǎo)原則》也給出了一些建議。如，當(dāng)申報產(chǎn)品的主要組成材料與選擇的對比器械不同時，若該材料已用于具有相同適用范圍且已在境內(nèi)獲準(zhǔn)上市的同類產(chǎn)品，注冊申請人可從材料變化對該產(chǎn)品臨床安全有效性的影響、材料性能差異、材料與結(jié)構(gòu)的相互作用、使用該材料的具有相同適用范圍的已在境內(nèi)上市的同類產(chǎn)品的數(shù)據(jù)等方面進行充分分析，有可能得出“申報產(chǎn)品與對比器械相比，未出現(xiàn)可能引發(fā)重大風(fēng)險或顯著影響有效性問題”的結(jié)論?！夺t(yī)療器械臨床評價等同性論證技術(shù)指導(dǎo)原則》對等同性論證的支持性資料包括哪些內(nèi)容，如何論證也作了說明。此外，還強調(diào)當(dāng)使用非公開數(shù)據(jù)和信息，需提供數(shù)據(jù)使用授權(quán)書，以保證數(shù)據(jù)來源的合法性。

　　《醫(yī)療器械注冊申報臨床評價報告技術(shù)指導(dǎo)原則》主要闡明用于醫(yī)療器械注冊申報的臨床評價報告需包含的主要內(nèi)容并細化相應(yīng)要求，為注冊人編寫上市前臨床評價報告以及藥品監(jiān)督管理部門審評上市前臨床評價報告提供技術(shù)指導(dǎo)。相較于2015年版《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》的附件要求，主要區(qū)別在于更新了“申報產(chǎn)品與對比器械的對比表”和增加“通過臨床試驗數(shù)據(jù)進行分析評價”兩部分內(nèi)容。以前的對比表相對刻板、模塊化，而《指導(dǎo)原則》要求的對比表更多的是一種方向性要求，具體的對比內(nèi)容需要結(jié)合產(chǎn)品本身的適用范圍、技術(shù)特征、生物學(xué)特性確認。

　　總體而言，為了與新修訂《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》相一致，《指導(dǎo)原則》將《免于進行臨床試驗的醫(yī)療器械目錄》產(chǎn)品的資料編寫要求從舊指導(dǎo)原則中移除，單獨設(shè)置《列入免于臨床評價醫(yī)療器械目錄產(chǎn)品對比說明技術(shù)指導(dǎo)原則》。《指導(dǎo)原則》是根據(jù)實踐經(jīng)驗、最新法規(guī)進展對其進行更新完善，其要求更加靈活以例適用于更多的情況，但這也對臨床評價人員提出更高的要求；進行臨床評價前應(yīng)先識別臨床評價范圍，再開展后續(xù)工作；《指導(dǎo)原則》將醫(yī)療器械全生命周期理論納入其中，注冊申請人今后不能僅僅關(guān)注注冊前的臨床評價；同品種醫(yī)療器械分為可比器械和等同器械兩種情形，這種的分解更符合實際情況；同品種醫(yī)療器械臨床評價的對比表只列出方向性要求不再對具體內(nèi)容進行設(shè)置。

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